ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА: Фармакодинамика. Клопидогрел выборочно угнетает связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов и дальнейшую опосредствованную АДФ-активацию комплекса гликопротеинов ІІb/IIIa, таким образом тормозя агрегацию тромбоцитов. Для торможения агрегации тромбоцитов необходимая биотрансформация клопидогрела. Препарат также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокады и усиления активации тромбоцитов, которые выделяются АДФ. Действие клопидогрела базируется на необратимом изменении АДФ-рецепторов на тромбоцитах. После этого тромбоциты, обработанные клопидогрелом, изменяют свойства на протяжении всей жизни клетки, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, которая отвечает скорости круговорота тромбоцитов.
Фармакокинетика. После однократного приема клопидогрел быстро всасывается. Однако концентрация исходного вещества в плазме очень низкая и уже через 2 ч не превышает пороговый уровень выявления (0,00025 мг/л). На основании определения экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, всасывается не менее 50% дозы.
Клопидогрел активно метаболизируется в печени. Его основной (неактивный) метаболит являеться производным карбоновой кислоты, который составляет 85% вещества, циркулируещего в плазме крови. Пиковые концентрации этого метаболита в плазме (приблизительно 3 мг/л после повторных доз 75 мг) отмечаются приблизительно через 1 ч после применения препарата.
Клопидогрел — препарат-предшественник. Его активный метаболит, производное тиола, образуется путем окислення клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел со следующим гидролизом. Окислительный этап в основном регулируется изоферментами 2В6 и 3А4 цитохрома Р450 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, изолированный in vitro , быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов и тормозит агрегацию этих клеток. Этот метаболит в плазме крови не выявлен. Кинетика основного циркулирующего метаболита была линейной (его концентрации в плазме росла пропорционально дозе) в диапазоне доз от 50 до 150 мг клопидогрела.
Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы человека (соответственно 98 и 94%).
После приема внутрь 14С-меченного клопидогрела организм человека выделяет приблизительно 50% дозы с мочой и приблизительно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после разового или повторного приема.
После повторного приема клопидогрела по 75 мг/сут уровни основного циркулирующего метаболита в плазме крови были ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) по сравнению с пациентами с умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) и уровнями у здоровых добровольцев. Несмотря на более слабое торможение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) по сравнению с ее торможением у здоровых лиц, удлинение времени кровотечения было одинаковым со временем кровотечения у здоровых добровольцев, получающих клопидогрел по 75 мг/сут.
ПОКАЗАНИЯ: Профилактика проявлений атеротромбоза в таких случаях:
• Инфаркт миокарда (от нескольких дней до 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (от 7 дней до 6 мес после возникновения), заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз нижних конечностей).
• Острый коронарный синдром:
• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, получающих консервативное лечение в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.
ПРИМЕНЕНИЕ: клопидогрел применяют независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза — 75 мг 1 раз в сутки.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) прием клопидогрела следует начинать с однократной дозы 300 мг, а затем продолжать по 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (75–325 мг/сут). Пациентам старше 75 лет клопидогрел следует назначать без начальной ударной дозы. Комбинированная терапия должна начинаться как можно раньше после развития симптомов и длиться не менее 4 нед.
Оптимальная продолжительность курса лечения еще официально не установлена. Данные клинических испытаний свидетельствуют об эффективности лечения продолжительностью до 12 мес. Максимальный клинический эффект наблюдается через 3 мес терапии.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата;
• тяжелое нарушение функции печени;
• острые кровотечения (при пептической язве желудка, внутричерепном кровоизлиянии);
• период кормления грудью.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Геморрагические нарушения: желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияние в мозг, кровоизлияние в конъюнктиву, носовые кровотечения, пурпура, гематомы, гематурия, увеличение продолжительности кровотечения, снижение количества тромбоцитов.
ПЕРЕДОЗИРОВКА: передозировка клопидогрела может привести к кровотечению. При выявлении кровотечения следует назначить соответствующее лечение. Сократить время кровотечения при передозировке клопидогрелом может тромбоцитарная масса. Специфический антидот отсутствует.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 25 °С